频年来，以嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）为代表的细胞疗养药品在我国的申报数目大幅加多，多款家具生效获批上市，为血液系统恶性肿瘤等复发或难治性疾病提供了灵验的疗养技能。现阶段细胞疗养药品坐褥成本高，价钱昂然，临床可及性受限，为更好地限度成本、提高药品安全性、处理供应链“卡脖子”的问题、让细胞疗养惠及更多患者群体，研发机构出手探索万般方法。关联词，细胞疗养药品坐褥工艺复杂，工业界和监管方对工艺和质地的贯通仍处于迟缓加深过程中，且不停优化的坐褥工艺和创新时期的应用给研发和监管均带来了较大挑战。本文以CAR-T 类细胞疗养药品为例，抽象了创新坐褥时期在细胞疗养药品中的筹商进展，并衔尾现阶段监管近况和审评蓄积，对细胞疗养药品研发和监管面对的挑战进行了分析，以期为该类家具的研发和监管政策制定提供参考。
频年来，细胞疗养产业迅速发展，免疫细胞、干细胞等1500余种细胞疗养药物处于临床前或临床开发阶段，为血液肿瘤、神经肌肉疾病等带来了救济的新但愿[1]。我国细胞疗养药品研发关心热潮，临床检会申报数目逐年攀升，当今我国已上市嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗养药品数目已占全球同类家具50%以上[2]。与此同期，新一代基因修饰载体、碱基剪辑时期、纳米寄递系统等科技创新后果不停露馅，关连细胞疗养药物临床迂回应用程度显耀加速。科技创新引颈当代化医药产业结构转型升级、产业发展加速。细胞制造时期驶入“快车说念”，东说念主工智能细胞处理开导、端到端自动化坐褥、在线分析检测等“细胞智造”时期茂密发展，初步造成了高时期水平、高质地、高效力、可合手续的当代化坐褥力。
当今已有多个推崇国度或地区出台了荧惑开展细胞疗养坐褥时期筹商的计策狡计。2016 年好意思国国度细胞制造协会（National Cell Manufacturing Consortium，NCMC）发布《面向2025 年大范畴、低成本、可复制、高质地的先进细胞制造时期阶梯图》（Achieving Large-Scale,Cost-Effective, Reproducible Manufacturing of High-Quality Cells: A Technology Roadmap to 2025），淡漠了细胞自动化坐褥等具体时期阶梯[3]。2021 年3月，好意思国国度科学院、工程院和医学院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine，NASEM）发布呈报，淡漠了荧惑发展创新坐褥时期，包括一语气制造等[4]。好意思国食物药品监督管束局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管束局（European Medicines Agency，EMA） 等监管机构衔尾产业发展和监管近况，正在建立创新坐褥时期的监管框架[5]。日本厚生做事省（Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW）为再生医学家具荒芜制定了监管法案[6]。
我国频年来合手续加大先进疗养药品的政策救济，以颠覆性时期催生细胞疗养新产业、新格式、新动能，发展生物医药新质坐褥力[7]。2022 年5 月发布的《“十四五”生物经济发展计算》淡漠，攻关再生医学、细胞基因疗养等前沿时期，壮大从科研到成药的全产业链才智[8]。2022 年1 月，工业和信息化部等九部门合股印发《“十四五”医药工业发展计算》，淡漠了加强细胞疗养等前沿鸿沟原开创新才智、深入执行智能制造和质地晋升活动、全面提高医药产业链当代化水平、达成供应链闲适可控等，从而满足患者多元化需求，耕作优质市集主体[9]。2023 年12 月，国度发展和纠正委员会发布《产业结构调整请示目次（2024 年本）》，要点加强细胞与基因疗养等新兴鸿沟的前瞻性布局，放荡股东关连行业高质地发展和产业结构转型升级[10]。2024 年6 月24 日，习近平总秘书在寰宇科技大会、国度科学时期奖励大会、两院院士大会上的谈话中提到了新药创制、生物时期、东说念主体细胞重编程等前沿时期，并淡漠要塌实股东科技创新和产业创新深度交融。
本文对细胞疗养药品临床检会阶段和上市后阶段的创新坐褥工艺筹商进展进行了调研，并对细胞疗养药品研发和监管面对的挑战进行了分析，供研发东说念主员和监管方交流。
01 细胞疗养药品坐褥近况细胞疗养药品临床上风显耀，但其极高的坐褥成本、昂然的价钱严重影响了患者的可及性和可背负性，且已成为制约以细胞疗养药品为代表的先进疗养行业发展的极大痛点。为了诬捏坐褥成本，筹商和坐褥机构积极探索万般方法，包括应用高效的产能扩增格式、探索关键物料和开导的国产化替代以及使用先进制造时期等。举例，研发机构不停优化细胞疗养家具的工艺，一方面，通过使用质优价廉的原材料，应用禁闭式生物反应器、自动化细胞处理平台等可复制的坐褥系统，简化制造过程，诬捏混浊风险，同期诬捏劳能源成本，提高坐褥效力；另一方面，生物时期发展日月牙异，实验室前沿时期到药物研发坐褥应用的迂回越来越迅速，先进的坐褥时期不错促进家具性量和（或）灵验性的晋升。新时期、新方法、新格式的应用是时期蜕变的大趋势，亦然晋升质地、诬捏成本的迫切标的。因此，新时期发展迭代的过程中，常常伴跟着不同研发阶段（如临床检会期间、上市后）创新医药家具的坐褥工艺变更。
关联词，细胞疗养药品的坐褥工艺、质地分析和变更筹商等与传统生物成品不同，无法完竣遵命现存的时期请示原则的要求（如ICH Q5E[11]）。关于个性化细胞疗养药品，原材料变异性大，每批细胞产量有限，坐褥全过程复杂，这使得坐褥制造方面的问题成为影响该类家具上市批准程度的迫切因素[12]。因此，细胞疗养家具在工艺优化过程中发生的变更给筹商者和监管机构齐淡漠了较大的挑战，在风险不细办法情况下，需要开展多学科筹商以彼此补充，限度风险。
为了更好地请示以自体CAR-T 家具为代表的细胞疗养药品的坐褥工艺变更筹商，2023年11 月，国度药品监督管束局药品审评中心（以下简称药审中心）发布了《自体CAR-T 细胞疗养家具药学变更筹商的问题与解答》（ 以下简称《CAR-T 问题与解答》），对临床检会至上市后阶段的自体CAR-T 家具申报和相通交流中常见的或是具有挑战的工艺优化筹商关连问题进行了复兴，包括产能扩增、原材料替代、病毒载体变更等坐褥时期筹商的审评时期探究[13]。国外范围内，其他监管机构也强健到细胞疗养药品变更筹商对研发和监管的紧要挑战，举例FDA 和EMA 就公开发布了细胞疗养药品变更筹商的时期指南征求主见稿或是反想性文献[14-15]。当今，全球关于该类家具变更筹商的时期要求仍在探索和训戒蓄积的过程中。
02 细胞疗养药品创新坐褥时期筹商及监管近况细胞疗养药品的坐褥过程不仅包括细胞培养，也触及产业链凹凸游的多个关连关键，举例原辅料及耗材供应、坐褥厂房、坐褥开导、家具输送及临床使用等。当今， 已上市的传统自体CAR-T 家具的坐褥多为做事密集型工艺，坐褥用原材料复杂万般，坐褥仪器开导相当。坐褥过程包含多个要领，如白细胞分离、T 细胞活化和转导、扩增和制剂等，传统工艺每个要领齐需要东说念主工过问，不仅劳能源成本高，也存在稠浊、混浊和交叉混浊的风险。细胞家具的质地取决于制造供应链的谨慎程度、家具储存以及输送的可靠性等。为了提高家具性量、诬捏研发成本，临床检会期间和上市后常出现坐褥场面新增或迂回、坐褥用原材料更新换代以及分析方法优化等情况。基于此，本文顾忌了CAR-T 类细胞疗养药品坐褥工艺发展与优化的几种常见情形，包括物料国产化替代、产能扩增新格式及细胞处理自动化时期。
（一）物料国产化替代
CAR-T 类细胞疗养药品的坐褥用原材料要素万般，悉数这个词坐褥进程中，培养基、质粒、病毒载体、磁珠、培养袋等原材料占总成本的50% 驾驭。当今上述关键坐褥用原材料和耗材的供应链局限，多种物料依赖入口，国内坐褥企业随时面对“断供”的风险，因此原材料和耗材的国产化替代朝发夕至。可是，病毒载体、磁珠、培养基等关键原材料的变更可能会影响到细胞终家具的构成和生物学活性等多个方面，其国产化替代筹商存在较大辛勤和挑战。
病毒载体在CAR-T 家具中的合手续创新可提高病毒载体产量、诬捏成本、优化细胞家具性量。当今关连优化策略包括基于悬浮包装细胞的范畴化病毒坐褥工艺的使用、质粒瞬时转染制备工艺向闲适产毒工艺颐养等。此外，也可探究建立重叠使用的病毒载体坐褥平台，将载体坐褥成天职管到更多细胞疗养家具中，从而不停诬捏单个家具的坐褥成本[16]。需要关注的是，由于病毒载体是CAR-T 细胞坐褥迫切的原材料之一，其变更可能影响到细胞家具的安全性和灵验性或是存在不细目性，因此需要开展非临床或临床桥接筹商。
关于磁珠等关键原材料，其升级替换的关连风险较高，需要开展充分的工艺、质地的可比性筹商。举例坐褥用磁珠，其物资构成复杂，包含右旋糖酐铁和抗体等，其质地表征依赖前沿的分析时期[17]。另外，开发化学要素扫尾的细胞培养基，幸免东说念主源、动物源要素的引入，亦然晋升细胞药品安全性的主要工艺优化旅途，但细胞坐褥用培养基常常含有上百种要素，可比性筹商至极复杂，因此，除开展原材料自己的工艺、质地等变更可比性筹商外，还应关注原材料对CAR-T家具的影响[13]。
（二）产能扩增新格式
当代化的细胞疗养家具工艺对一语气操作淡漠了诸多严格要求， 在假想和建造坐褥厂房和设施时需取舍严谨、创新的策略。CAR-T 家具坐褥厂房假想相当，存在按工艺要领或按批次折柳坐褥区域等不同的情形。产能扩大策略也包括加多批坐褥量（scale-up）和加多坐褥批次但保合手坐褥工艺、批坐褥量不变（scale-out）等不恻隐况。与传统生物制造工场比较，细胞坐褥厂房多取舍模块化和可出动假想，减少了运转本钱支拨和施工时期；通过坐褥单位的拼装，提高了坐褥厂房的纯真性和相宜性，使产能与需求保合手一致，为达成个性化和精确化细胞家具的坐褥提供了有劲保险。
当代化的细胞疗养家具日益倾向于取舍禁闭坐褥系统， 极大晋升了工艺进程的自动化水平，针对细胞家具延迟式坐褥、快速物流等需求， 踱步式坐褥（distributed manufacturing，DM）格式展现出了私有的上风[18]。DM 的中枢在于构建一个纯简直坐褥鸠集。该鸠集由散布于不同地舆位置的多个坐褥单位构成，通过“中心放射”模子（中心坐褥场面不错被聚会到多个放射坐褥场面）造成高效协同的举座，达成资源的最优树立和坐褥的快速反应。为确保家具性量的可控性，踱步的各坐褥车间和设施继承药品上市许可合手有东说念主的斡旋药品性量体系管束。有文献报说念，通过应用DM 格式，并取舍自动化禁闭系统制备自体CAR-T 家具，可灵验晋升坐褥效力；通过减少东说念主工过问、优化物流进程以及诬捏输送成本等，可生效将每份家具总成本诬捏50% 以上[19]。
鉴于DM 格式的上风， 列国药品监管机构均出手关注DM格式在细胞基因疗养家具中的应用，并在积极探索监管应付策略。2022 年FDA 发布了药品DM和实时顾问（point-of-care，PoC） 坐褥参谋白皮书， 淡漠关于DM 格式， 如放射坐褥地址的新增属于坐褥场面变更，需要苦求东说念主提供饱和的数据救济各坐褥场面所产家具的可比性[20]。2023 年英国药品和健康家具管束局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA） 发布了PoC 坐褥政府调研呈报， 淡漠关于该类坐褥格式， 可探究建立以“ 具有药品性量管控才智的中心坐褥场（control site）”为中枢的药品坐褥监管策略，同期兼顾放射坐褥场面的监管[21]。药审中心在发布的《CAR-T 问题与解答》中，衔尾监管方面的探究，对坐褥场面的“镜像”加多淡漠了关连建议，包括对新场面的坐褥环境、大家设施、坐褥东说念主员、分析检测东说念主员及开导等进行评估，假想合理批次的工艺阐明和（或）考证筹商等。现阶段我国应用该类新式坐褥格式的药品坐褥企业数目较少，监管训戒仍在蓄积中，跟着个性化、灵验期短的创新药物的研发和上市，预期DM 会成为药品坐褥的新潮水。
（三）细胞处理自动化时期
频年来细胞制备时期迟缓向“数字化、自动化、范畴化、禁闭化、活性化智造工场”颐养。通过欺诈禁闭系统生物反应器、自动化细胞处理平台、机器东说念主时期、东说念主工智能、模块化制造设施和数字时期，CAR-T 细胞坐褥过程不错获取显耀优化。这些时期创新不仅诬捏了坐褥成本，还提高了家具的一致性、质地和坐褥的可延迟性。
自动化细胞处理平台通过将细胞分离、基因修饰、扩增和制剂等多个要领集成到一个一语气的使命进程中，简化了CAR-T 细胞坐褥过程，达成了同期处理多个患者样品，从而诬捏了劳能源成本，提高了坐褥效力[22]。同期该时期减少了各关键间手动处理和迂回细胞的需要，减少与东说念主工处理关连的变异性，最大限制诬捏了混浊的风险。通过自动化坐褥过程，可确保细胞终家具的高度步伐化，这关于在不同患者中看护自体CAR-T 疗法的灵验性和安全性尤其迫切。
工艺过程限度方面，当今发展较为迅速的时期包括使用智能传感器、泵、阀门和电机等开发智能操作工艺，通过坐褥数据的东说念主工智能/ 机器学习瞻望家具性量等，实时调整工艺要求，以提高细胞坐褥的工艺可控性。举例好意思国Rivière 等东说念主开发了溶氧、葡萄糖在线监测时期，可达成坐褥过程中对细胞代谢状况的瞻望[23]。该筹商基于家具关键质地属性与药效的关联等先验常识， 取舍限度数字化细胞家具制备器用提拔开发了自动化坐褥工艺。跟着生物时期的发展，CAR-T家具的细胞培养关键常见自动化坐褥开导和新式在线过程限度分析时期的应用。探究到先进时期应用可能引入未知的风险，研发机构需要对细胞坐褥过程中的万般变量有深切的贯通和合理的限度， 同期需要关注质地管束体系对风险限度和质地限度的灵验性[13]。
03 细胞疗养药品研发和监管面对的挑战与想考现阶段，我国已初步造成涵盖上中卑劣的细胞疗养产业链，通过新器用研发、新坐褥格式应用、自动化制备时期应用等赋能细胞产业，在时期、政策、市集、监管等要素驱动下，不停加速迂回应用（bench to bedside），打造细胞疗养产业新高地。关联词，当今我国细胞疗养药品的研发、坐褥和上市销售仍然存在较多行业痛点，衔尾我国细胞坐褥制造时期的发展阶段，在达成细胞疗养药品的步伐化坐褥和范畴化制造、完善药品监管框架等方面一经面对较多挑战。
国产化替代筹商方面，需要加广漠范畴、步伐化、可复制的优质细胞坐褥制造时期国产化，股东细胞坐褥制造的时期最初和悉数这个词行业的快速发展。现阶段质地闲适、简略满足生意化坐褥使用要求的国产原材料和耗材供应商还处于成长熟识过程中，先进制造开导研发等方面也存在“卡脖子”的问题。因此在荧惑原材料、耗材国产化替代的同期，需要探究到研发坐褥的现实辛勤，通过各关连方加强细胞制造全链条产业扶合手力度，完善关连步伐制定，提高国产材料、开导的竞争力。
时期创新方面，细胞疗养药物快速制备时期开启了细胞制造新纪元，提高了坐褥效力，显耀诬捏了患者恭候时期。举例，同种异体“现货型”细胞疗养药物迅速发展，通过批量坐褥达成通用型细胞药物， 可诬捏坐褥成本，造福更多患者；基因剪辑如CRISPR-Cas9 系统和先导剪辑系统的应用，不错简化基因修饰过程，减少与坐褥CAR-T 细胞关连的时期和成本。关联词上述时期的庸俗应用依赖于其临床疗效是否可被继承，且须处理移植物抗宿主病、免疫舍弃、脱靶毒性等关连的安全性问题。此外，PoC 等新式坐褥格式的应用可高效扩增细胞药物的产能，但其挑战在于不同坐褥场面的质地管束体系能否保证家具性量的一致性，以及现存监管框架是否适用于该类坐褥格式的监管。
请示原则体系诞生方面，在中国药品监管活动狡计的股东下，药审中心开展了细胞和基因疗养家具监管课题筹商，近几年发布了30 余个时期请示原则，荧惑不停优化细胞疗养药品的坐褥工艺，在产能扩增、原辅料替代筹商方面正在蓄积审评训戒。当今我国细胞疗养研发企业多为小微企业，对监管依次默契有限，且全球细胞疗养药品监管和审批步伐因地区而异，导致审批进程复杂性加多。关于细胞家具的坐褥制造，国外各个药品监管机构也均面对一样的监管难题，需要监管机构和企业、学术界等通力配合，鸠集共性问题，探索处理方法，并对应制定时期要求。
04 展 望药审中心本年已在新开展的监管科学筹商课题中对细胞家具的变更筹商立项，并充分欺诈国外东说念主用药品注册时期妥洽会（ICH）细胞基因疗养参谋组（Cell and Gene Therapy Discussion Group，CGTDG） 和国外药品监管机构定约（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA）等国外妥洽平台，加强与国外同业的相通交流和时期步伐妥洽一致，助力关连家具全球审批上市。关于先进坐褥格式的应用，我国药品监管东说念主员也积极干与了ICMRA 正在策划的PoC 坐褥格式界说和监管策略研讨会的策划使命。后续药品监管东说念主员将加强坐褥新时期的学习和交流，加速关连时期步伐全球妥洽，实时发布关连时期审评探究，从而确保细胞疗养药品的全生命周期管束科学、高效。
文献开首：
王雪, 卢加琪, 韦薇, 何伍, 王涛. 细胞疗养药品坐褥时期的发展与监管挑战[J]. 中国食物药品监管, 2024, 0(8): 4-11
发布于：江苏省